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Segue-se abaixo a lista com o elenco de Mean Girls, de acordo com o site TV Guide:

Lindsay Lohan interpreta Cady Heron: Narradora e protagonista da trama, Cady é uma ingênua garota que, de volta à América após doze anos a viver em África, irá descobrir que o comportamento social dos adolescentes não é tão diferente do comportamento dos animais que avistara nas florestas africanas. Ao juntar-se às populares Plastics, Cady assistirá aos seus valores serem postos à prova como jamais foram.[11]
Rachel McAdams interpreta Regina George: Antagonista, Regina é a "abelha-rainha" do Colégio North Shore e líder d'As Plastics. Como a garota mais popular da escola, ela é admirada e odiada por todos simultaneamente. É fria e calculista, sempre à espera de uma oportunidade para empreender as suas maldades e espalhar boatos para manchar a reputação alheia.[2][11]
Lacey Chabert interpreta Gretchen Wieners: Braço-direito de Regina,[11] Gretchen é uma garota insegura, que busca agradar à "abelha-rainha" a qualquer custo. É a fofoqueira do colégio; sabe os segredos de todos, sobretudo de Regina.[12][11]
Amanda Seyfried interpreta Karen Smith: É uma das integrantes d'As Plastics. Bela, porém estúpida, Karen é uma cômica garota.[11]
Lizzy Caplan interpreta Janis Ian: Janis é uma embirrada jovem com estilo punk. Ex-melhor amiga de Regina, Janis alimenta ódio imenso contra a garota, que a difamou para todo o colégio anos antes. É de autoria de Janis o plano de levar As Plastics à ruína.[11]
Jonathan Bennett interpreta Aaron Samuels: Interesse amoroso de Cady, Aaron é um veterano, ex-namorado de Regina. O rapaz é a razão pela qual Cady resolve trazer Regina abaixo no colégio, após esta reatar o romance com ele apenas para magoar Cady.[4][5]
Daniel Franzese interpreta Damian Leigh: É o melhor amigo de Janis e ajuda-a em seu plano para destruir As Plastics.[11]
Tina Fey interpreta Srt.ª Sharon Norbury: É a professora de Matemática. Divorciada, tem diversos empregos.[13][6]
Tim Meadows interpreta Ron Duvall: Diretor do Colégio North Shore, é apaixonado pela Srt.ª Norbury.[6]
Amy Poehler interpreta Sr.ª June George: A mãe inconsequente de Regina. Extremamente permissiva, apenas está interessada em parecer jovem.[13]
Ana Gasteyer interpreta Sr.ª Heron: Mãe de Cady. Zoóloga pesquisadora, é convocada a ministrar aulas em uma universidade americana e, por conseguinte, retorna da África aos Estados Unidos com a família.[4][6]
Neil Flynn interpreta Sr. Heron: Pai de Cady. Também é zoólogo pesquisador.[4]
Daniel DeSanto interpreta Jason: Um fútil rapaz e interesse amoroso de Gretchen Wieners.[6][14]
Rajiv Surendra interpreta Kevin Gnapoor: Um nerd, integrante dos Mathletes, que se descreve como "entusiasta por Matemática e rapper radial".[15]
Diego Klattenhoff interpreta Shane Oman: Interesse amoroso de Regina George. É com Shane que a moça trai Aaron às quintas-feiras. Os dois assumem o romance publicamente após Aaron romper com Regina.[16][6]
Ao fim da trama, aparecem As Plastics Júnior, interpretadas por Megan Millington, Tara Shelley e Shannon Todd. Outros integrantes incluem Dwayne Hill como Treinador Carr, Alexandra Stapley como Taylor Wedell, Nicole Crimi como a irmã de Regina, Kylie George, Dan Willmott como o pai de Regina, Sr. George, Clare Preuss como Caroline Krafft, Sharron Matthews como a secretária do Colégio North Shore, Joan, Julia Chantrey como Amber D'Alessio, Stefanie Drummond como Bethany Byrd, Ky Pham como Trang Pak, Olympia Lukis como Jessica Lopez, Jan Caruana como Emma Gerber, Erin Thompson como Dawn Schweitzer, Molly Shanahan como Kristen Hadley, Danielle Nguyen como Sun Jin Dinh, David Reale como Glenn Coco, Wai Choy como Tim Pak, Alisha Morrison como Lea Edwards, Miranda Edwards como a garota de Michigan e Laura de Carteret como Sr.ª Wedell.