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A sua carreira começa em 2004, quando entra no elenco do episódio piloto da série Jack & Bobby. Em 2005, faz uma participação num episódio da série The O.C.. O seu primeiro papel no cinema surge ainda em 2004, como Maria, no filme Friday Night Lights.

Em 2006 fez a personagem principal no filme All the Boys Love Mandy Lane, que estreou no Festival Internacional de Cinema de Toronto. Em 2008 actuou ao lado de Seth Rogen em Pineapple Express. Em 2009, Heard integra, ao lado de Penn Badgley, o filme The Stepfather. Em 2010 foi lançado o filme And Soon the Darkness no qual Amber é protagonista, o filme é uma refilmagem do clássico da década de 1970, que conta também com Odette Yustman, Karl Urban e a nomeada ao Óscar, Adriana Barraza.

Em Abril de 2010, recebe o prémio Dallas International Film Festival Shining Star Award no Festival de Cinema de Dallas, pelo filme The Joneses, onde contracena com Demi Moore e David Duchovny. Contracenou, ainda, ao lado de Danielle Panabaker no filme The Ward, de John Carpenter.

Em 2011 é lançado o filme Drive Angry, no qual contracena com Nicolas Cage e William Fichtner. No mesmo ano, em Setembro, a NBC estreia a série The Playboy Club, na qual Amber faz o papel de uma coelhinha da playboy nos anos 60. Em Outubro, estreia nos cinemas norte-americanos o filme The Rum Diary, com Amber a contracenar com Johnny Depp.

Em Novembro de 2011 é anunciada a sua participação no filme Motor City ao lado de Dominic Cooper.