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O irmão de Michael Scofield, Lincoln Burrows, está no corredor da morte e será executado na cadeira elétrica em alguns meses, após ser condenado por um assassinato, que Michael está convencido que Lincoln não cometeu. Michael decide assaltar um banco para ser preso e levado para a Penitenciária Estadual Fox River, o mesmo local onde seu irmão está a cumprir pena. Uma vez lá dentro, Michael um engenheiro estrutural com as plantas da prisão tatuadas no corpo começa a executar um elaborado plano para libertar Lincoln e provar sua inocência.

Com a ajuda de seu companheiro de cela, Fernando Sucre, Michael começa a criar alianças com grupo de diferentes prisioneiros, incluindo o ex-chefão da máfia John Abruzzi, Charles Westmoreland, um homem que muitos acreditam ser o famoso ladrão D.B. Cooper acusado de ter roubado um milhão e meio de dólares, Theodore "T-Bag" Bagwell, preso pela prática de estupros e abuso sexual de menores e David 'Tweener' Apolskis, um jovem preso por furtos. No lado de fora, Michael tem apenas uma aliada, sua advogada e amiga de longa data, Veronica Donovan, que também é a ex-namorada de Lincoln. Esta, a fim de provar a inocência do ex-namorado e proteger seu filho L.J. das autoridades, conta com a ajuda do agente Nick Savrin, um advogado que possui ligações misteriosas com a máfia e com Abruzzi. Entre outros personagens, também estão a Dra. Sara Tancredi que Michael acaba por visitar diversas vezes na enfermaria do presídio e por quem acaba se apaixonando, o policial Brad Bellick, que está determinado a vigiar seu novo prisioneiro; e Henry Pope, o diretor da penitenciária de Fox River, com quem Michael finge ter um relacionamento próximo, quase uma relação entre pai e filho.

Após uma série de adversidades e dificuldades, Michael e companhia conseguem fugir pela janela da sala da enfermaria, através de um cabo de força. Durante essa fuga, Charles, que estava ferido, desde que teve uma luta com Bellick "o guarda da prisão", morre antes mesmo de atravessar o cabo de força, mas antes revela onde está o dinheiro roubado. Durante a fuga, T-Bag tem uma de suas mãos amputadas por Abruzzi e procura tratamento. devido a pressão da polícia o avião de John Abruzzi decola sem todos eles (incluindo o mesmo), forçando os a empenharem uma fuga a pé, terminando assim a primeira temporada, com a polícia no encalço deles.