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Hummels iniciou no futebol nas categorias de base do Bayern de Munique quando tinha seis anos de idade. Estreou como jogador profissional do clube em 19 de maio de 2007 em partida contra o Mainz 05.

Em janeiro de 2008 foi emprestado ao Borussia Dortmund e logo ganhou a posição de titular, fazendo dupla defensiva com o recém contratado Neven Subotić, mas ficou de fora de alguns jogos do final daquela temporada por consequência de uma lesão. Em fevereiro de 2009 o clube o adquiriu em definitivo por quatro temporadas por €4 milhões.

Na temporada de 2010-11 o Borussia terminou como campeão, com grande destaque para Hummels, que junto com o companheiro Neven Subotić colaborou para o time terminar o campeonato como a melhor defesa da temporada.

O Borussia voltou a ser campeão na temporada 2011-2012 estabelecendo o recorde de maior numero de pontos conquistados em uma temporada da Bundesliga com 81 pontos, recorde que foi quebrado na temporada seguinte pelo Bayern. No dia 13 de julho de 2012, Hummels assinou um contrato com o Borussia até o verão europeu de 2017.

Hummels foi fundamental na campanha do Dortmund que chegou a final da UEFA Champions League 2012-13 eliminando times como Shakhtar Donetsk, Málaga e Real Madrid, mas terminou como vice-campeão, perdendo a partida final para o Bayern de Munique por 2–1.

Tornou-se capitão da equipe no início da temporada 2014-15.

Em 23 de maio de 2016 retornou ao Bayern de Munique assinando um vínculo por cinco temporadas.