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O principal mistério da quarta temporada é o de Juliet Sharp (Katie Cassidy), uma garota misteriosa que investiga toda a vida de Serena e promete vingança a ela por ter colocado seu irmão na cadeia, Ben Donovan. Também é mostrado que nasceu o filho de Georgina e Dan, que mais tarde, a vilã revela que é de outra pessoa. A segunda metade da temporada mostra as complicações que Serena encontra em seu novo relacionamento com seu antigo professor e irmão de Juliet, Ben; Chuck tentando ganhar controle das Indústrias Bass contra Russel Thorpe (Michael Boatman) e a amizade de Dan e Blair que vai crescendo com o tempo. Também é revelado que Lily foi a responsável por mandar Ben para a cadeia, então ela fica em prisão domiciliar; A vingança de Chuck contra Blair por ela ter destruído seu relacionamento com Eva Coupeau (Clémence Poésy); A amizade de Vanessa e Dan que começa a se destruir; e a prima desaparecida de Serena, Charlie Rhodes (Kaylee DeFer) que mais tarde se revela como Ivy Dickens, uma atriz que é contratada por Carol Rhodes, mãe de Charlie, para ficar no lugar da filha e assim, Carol poder ficar com a fortuna dela. Charlie/Ivy ainda enfrenta os encantamentos do Upper East Side e fica obcecada por Dan e pelas belas festas. No episódio final da temporada, Georgina faz uma proposta à Ivy de se unir a ela a qualquer momento. Nesse mesmo episódio, é mostrado uma Georgina Sparks que está com tédio da sua vida de dona de casa, cuidando do seu filho e que está a procura de novos planos e armações.
Os primeiros dois episódios da temporada focam em Blair, Serena e Chuck em Paris. Na cidade, Blair conhece o Príncipe Louis Grimaldi, que volta no final da temporada e a pede em casamento. Blair aceita o pedido, se despedindo definitivamente de Chuck.
Taylor Momsen que interpreta Jenny Humphrey, participou ainda de quatro episódios da temporada, "Easy J" - onde revela para todos o segredo que dormiu com Chuck, deixando Blair furiosa -, "Juliet Doesn't Live Here Anymore" - onde se junta com Juliet e Vanessa para destruir Serena -, "The Witches of Bushwick" - onde participa de um baile de máscaras e revela para todos que Blair e Chuck ainda vivem em um romance, colocando toda a culpa em Serena -, e "Gaslit" - onde se arrepende do seu plano e revela o que Juliet está tramando -. A temporada termina com Dorota recolhendo um teste gravidez com resultado positivo, seria esse teste de Serena ou de Blair?