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Em Katmandu, Nepal, o feiticeiro Kaecilius e seus seguidores entram no composto secreto Kamar-Taj e assassinam seu bibliotecário, guardião de livros antigos e místicos. Eles roubam o ritual de um livro proibido pela Anciã, uma feiticeira que vive vários séculos e que ensinou a todos em Kamar-Taj, incluindo Kaecilius, nos modos das artes místicas. A Anciã persegue os traidores, mas Kaecilius e alguns de seus seguidores escapam com as páginas.

Stephen Strange, um aclamado neurocirurgião, perde o movimento de suas mãos em um acidente de carro. Sua ex-amante e colega de trabalho Christine Palmer tenta ajudá-lo a seguir em frente, mas o arrogante Strange quer desesperadamente curar seus ferimentos. Depois de meses tentando cirurgias experimentais em suas mãos, e usando todos os seus recursos, Strange ouve falar de Jonathan Pangborn, um paraplégico que misteriosamente foi capaz de andar novamente. Pangborn fala a Strange sobre o Kamar-Taj, no Nepal. Lá, outro feiticeiro, Karl Mordo, apresenta Strange à Anciã. A Anciã mostra à Strange o seu poder, revelando o plano astral e outras dimensões, como a Dimensão Espelhada. Strange implora para ela ensiná-lo, e ela finalmente concorda quando Mordo a lembra das forças da Dimensão Negra. Apesar da arrogância de Strange, ela finalmente aceita, o que a faz lembrar de Kaecilius.

Strange começa o seu ensinamento com a Anciã e Mordo, e aprende mais dos livros antigos na biblioteca, que agora é protegida pelo mestre Wong. Strange avança os meses estudando vários feitiços, se mostrando muito inteligente. Curioso, Stephen encontra o Olho de Agamotto e o usa para manipular o tempo numa maçã usando os feitiços descritos no livro proibido da Anciã. Mordo e Wong chegam a tempo de impedir ele de ir longe de mais com tanto poder em posse.

Strange fica confuso, então Mordo e Wong explicam que a Terra é protegida de outras dimensões por um feitiço formado a partir de três blocos chamados Sanctum's, encontrados em Nova York, Londres e Hong Kong. A tarefa dos feiticeiros é proteger os Sanctum's, embora Pangborn escolheu a renunciar esta responsabilidade em favor de canalizar energia para andar de novo; Strange terá que decidir entre recuperar o uso de suas mãos ou defender o mundo.

Kaecilius e seus seguidores usam as páginas roubadas para começar a convocar o poderoso Dormammu da Dimensão Negra, onde o tempo não existe e todos podem viver para sempre. Isso destrói o Sanctum de Londres, e envia Strange de Kamar-Taj para o Sanctum de Nova York. Os seguidores de Kaecilius então atacam lá, onde Strange os mantém fora com o Místico Manto de Levitação. Strange é ferido por um dos seguidores de Kaecillius. Ele viaja para o hospital onde trabalhava a procura de Christine enquanto deixa o Manto da levitação da cobertura com um dos seguidores. Stephen sai do seu corpo, se tornando uma forma astral e ajudando Christine a reviver o seu corpo. Strange deixa Christine ao perceber que o seguidor de Kaecillius se livrou do manto ao mudar pra sua forma astral. Uma luta no hospital no mundo astral começa e Strange vence com ajuda de Christine.

Strange volta para o Sanctum de Nova York e encontra Mordo. Strange e Mordo tem uma pequena discussão quando Stephen revela que, segundo Kaecilius, a Anciã drena energia da Dimensão Negra para ter mais poder e longevidade. Eles confrontam Kaecilius e seus seguidores de novo pelas ruas e prédios distorcidos de Nova York. A Anciã surge e enfrenta Kaecillius cara a cara e é ferida por ele, voltando ao mundo normal e caindo de praticamente 20 metros de altura. A Anciã é levada para o hospital e antes de morrer, no plano astral, conversa com Strange e dá um conselho que uma hora ele vai ter que quebrar certas regras como ela e então o deixa. Stephen vai pedir a ajuda de Mordo e eles vão para o Sanctum de Hong Kong. Eles chegam lá e veem a cidade ser praticamente destruida pelo surgimento da Dimensão Negra. Strange usa o Olho de Agamotto para voltar no tempo e impedir que tudo aquilo acontecesse, salvando Wong, entretanto, Kaecillius e seus seguidores conseguem sair do feitiço temporal e, tentam impedir Strange de acabar com os seus planos. Stephen vai para a Dimensão Negra e pede uma barganha entre ele e o senhor da Dimensão, Dormammu. Strange prende Dormammu em um loop temporal pra sempre e, Dormammu decide entrar em acordo com ele, tirando Kaecilius e seus seguidores da Terra.

Desgostoso com as decisões de Strange e da Anciã, Mordo vai embora. Stephen devolve o Olho de Agamotto ao seu lugar e Wong cita que ela é uma Joia do Infinito. Strange vai para o Sanctum de Nova York onde com permissão de Wong, residiria como Guardião.

Em uma cena no meio dos créditos, Thor encontra-se no Sanctum de Nova York pedindo ajuda de Strange para encontrar Odin, junto com seu irmão Loki, que está desaparecido. Strange aceita ajudá-lo com a condição de que ele volte imediatamente a Asgard junto com seu irmão. Na cena pós-créditos, Mordo, após alguns meses viajando, vai a procura de Pangborn e absorve os poderes que ele tinha para permanecer andando e logo depois Mordo fala que o mal do mundo é que existem feiticeiros demais.