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Na Universidade de Culver, em Virgínia, o General Thunderbolt Ross se reune com o Dr. Bruce Banner, namorado de sua filha Dra. Betty Ross, em relação a uma experiência que Ross afirma que pretende fazer os seres humanos imunes à radiação gama. A experiência - parte de um programa de "super soldado" da era da Segunda Guerra Mundial que Ross espera recriar - falha, e a exposição à radiação gama faz com que Banner se transforme no Hulk por breves períodos de tempo, sempre que sua frequência cardíaca sobe acima de 200. O Hulk destrói o laboratório e fere ou mata as pessoas dentro. Banner se torna um fugitivo do exército americano e Ross em particular.

Cinco anos depois, Banner trabalha em uma fábrica de engarrafamentos na Rocinha, Rio de Janeiro, no Brasil, enquanto procura uma cura para sua condição. Na Internet, ele tem a colaboração de um colega cientista que ele conhece apenas como "Sr. Azul", e a quem ele é "Sr. Verde". Ele também está aprendendo técnicas de respiração meditativa para ajudar a manter o controle, e não se transformou em cinco meses. Depois de Banner cortar o dedo, uma gota de seu sangue cai em uma garrafa, e é eventualmente ingerido por um consumidor idoso em Milwaukee, Wisconsin, dando-lhe doença de gama. Usando os vestígios do engarrafamento para localizar Banner, Ross manda uma equipe especial liderada pelo capitão da Royal Marines, Emil Blonsky para capturá-lo. Banner se transforma no Hulk e derrota a equipe de Blonsky. Depois de Ross explicar como Banner se transformou no Hulk, Blonsky concorda em ser injetado com uma pequena dose de um soro desenvolvido como parte da mesma operação, que lhe dá maior velocidade, força, agilidade e regeneração, mas também começa a deformar seu esqueleto.

Banner retorna para a Universidade de Culver e reencontra Betty, que está namorando o psiquiatra Leonard Samson. Banner é atacado pelas forças de Ross e Blonsky, acionados pelo suspeito Samson, fazendo com que ele se transforme novamente no Hulk. A batalha que se seguiu fora da universidade revela-se inútil para as forças de Ross e acabam recuando, embora Blonsky, cuja sanidade está começando a hesitar, ousadamente ataca e zomba do Hulk. O Hulk aparentemente mata Blonsky e foge com Betty. Depois que o Hulk reverte para Banner, ele e Betty vão fugir, e Banner contata o Sr. Blue, que os incita a encontrá-lo na cidade de Nova York. O Sr. Blue é, na verdade, o biólogo celular Dr. Samuel Sterns, que diz a Banner que ele desenvolveu um possível antídoto para a condição de Banner. Depois de um teste bem sucedido, ele avisa a Banner que o antídoto só pode reverter cada transformação individual. Sterns revela que ele sintetizou as amostras de sangue de Banner, que Banner enviou do Brasil, para um grande suprimento, com a intenção de aplicar seu "potencial ilimitado" à medicina. Temendo que o poder do Hulk caia nas mãos do militar, Banner quer destruir o suprimento de sangue.

Enquanto isso, Blonsky é revelado ter sobrevivido à batalha e tem sido completamente curado. Ele se junta às forças de Ross para uma terceira tentativa de levar Banner em custódia. Eles conseguem e Banner, juntamente com Betty, são levados em um helicóptero. Blonsky fica atrás e força Sterns a injetá-lo com o sangue de Banner, para obter o poder do Hulk. Sterns adverte que a combinação da fórmula do supersoldado e do sangue de Banner poderia transformar em algo "Abominável:", mas Blonsky insiste. A experiência muda Blonsky em uma criatura com tamanho e força que supera a do Hulk, mas o deixa louco. Ele ataca Sterns, que recebe um pouco do sangue de Banner em um corte em sua testa, fazendo com que ele comece a mutação também. Blonsky causa um tumulto no Harlem. Percebendo que o Hulk é o único que pode parar Blonsky, Banner convence Ross para libertá-lo. Ele salta do helicóptero de Ross e transforma depois de bater no chão. Depois de uma longa e brutal batalha pelo Harlem, o Hulk derrota Abominável. Depois de ter um pequeno e pacífico momento com Betty, o Hulk foge de Nova York.

Um mês depois, Banner está em Bella Coola, Columbia Britânica. Em vez de tentar suprimir sua transformação, ele se transforma de forma controlada. Em uma cena final, Tony Stark se aproxima de Ross em um bar local e informa que uma equipe está sendo formada.