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Na Rússia, a mídia cobre a divulgação de Tony Stark sobre sua identidade de Homem de Ferro. Ivan Vanko, cujo pai Anton Vanko acabou de morrer, vê isso e começa a construir um Reator Arc em miniatura semelhante ao de Stark. Após se revelar, Stark se tornou uma super estrela e usa seu traje de Homem de Ferro para meios pacíficos, resistindo a pressão do governo para entregar sua tecnologia. Ele re-inaugura a Stark Expo na cidade de Nova York para continuar o legado de seu pai, Howard Stark.

O núcleo de paládio no reator arc que mantém Stark vivo e os poderes da armadura o envenenam lentamente e ele não consegue encontrar um substituto. Ficando cada vez mais imprudente e desanimado sobre sua iminente morte, e escolhendo não contar a ninguém sobre sua condição, Stark nomeia sua assistente pessoal Pepper Potts, CEO das Indústrias Stark, e contrata a empregada de Stark, Natalie Rushman, para substituí-la como sua assistente pessoal. Stark compete no Grande Prêmio Histórico de Mônaco, onde ele é atacado no meio da corrida por Vanko, que exerce chicotes eletrificados. Stark veste sua armadura Mark V e derrota Vanko, mas o traje fica gravemente danificado. Vanko explica que sua intenção era provar ao mundo que o Homem de Ferro não é invencível. Impressionado com a performance de Vanko, o rival de Stark, Justin Hammer, finge a morte de Vanko enquanto o faz sair da prisão e lhe pede para construir uma linha de trajes blindados. Durante o que ele acredita ser a sua última festa de aniversário, Stark fica bêbado enquanto usa o traje Mark IV. Aborrecido, o tenente-coronel da Força Aérea dos Estados Unidos, James Rhodes, veste o protótipo Mark II de Stark e tenta impedi-lo. A luta termina em um impasse, então Rhodes confisca a Mark II para a Força Aérea dos EUA.

Nick Fury, diretor da S.H.I.E.L.D., aborda Stark, revelando que "Rushman" é na verdade a Agente Natasha Romanoff e que Howard Stark foi um dos fundadores da S.H.I.E.L.D. de quem Fury conheceu pessoalmente. Fury explica que o pai de Vanko inventou conjuntamente o Reator Arc com Stark, mas quando Anton tentou vendê-lo com proveito, Stark o deixou deportado. Os soviéticos enviaram Anton ao gulag. Fury dá a Stark algum material antigo de seu pai; uma mensagem escondida no diorama da Stark Expo 1974 prova ser um diagrama da estrutura de um novo elemento. Com a ajuda de seu computador J.A.R.V.I.S., Stark sintetiza isso. Quando ele descobre que Vanko ainda está vivo, ele coloca o novo elemento em seu reator arc e termina sua dependência de paládio.

Na Expo, Hammer revela os drones blindados de Vanko, liderados por Rhodes em uma versão fortemente armada da armadura Mark II. Stark chega na armadura Mark VI para advertir Rhodes, mas Vanko controla remotamente os drones e a armadura de Rhodes e ataca o Homem de Ferro. Hammer é preso enquanto Romanoff e o guarda-costas de Stark, Happy Hogan, vão atrás de Vanko na empresa de Hammer. Vanko escapa, mas Romanoff retorna o controle da armadura Mark II para Rhodes. Stark e Rhodes juntos derrotam Vanko e seus drones. Vanko aparentemente cometeu suicídio explodindo seu traje.

Em um esclarecimento, Fury informa a Stark que por causa da personalidade difícil de Stark, a S.H.I.E.L.D. pretende usá-lo apenas como consultor. Stark e Rhodes recebem medalhas do governo pelo heroísmo deles.

Em uma cena pós-créditos, o agente da S.H.I.E.L.D., Phil Coulson, informa a descoberta de um grande martelo no fundo de uma cratera em um deserto no Novo México.