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Existem grandes diferenças entre a série e os quadrinhos, o que desagrada alguns fãs mais ferrenhos. Podemos citar:



* Clark Kent só viria a conhecer muitos dos personagens mostrados já adulto, como Superman, em Metrópolis. Veja o tópico "Personagens DC comics que já apareceram na série" abaixo. Especialmente o advento na Liga da Justiça só ocorreria com Superman adulto.



* Smallville na série já foi visitada por diversos super-heróis. Nos quadrinhos, pouquíssimos heróis já visitaram a cidade.



* Luthor é mostrado no começo da série como uma boa pessoa, o que não ocorre nos quadrinhos.



* O pai de Lex nos quadrinhos foi mostrado de uma maneira totalmente diferente da série. Nos quadrinhos, nas poucas vezes que fora mostrado ele era um alcoolátra pobre, e não se chamava Lionel. Entretanto, a aparência física de Lionel na série faz alusão a um período em que o próprio Luthor ocupou o corpo de um clone com uma vasta cabeleira, fazendo-se passar por seu próprio filho.



* Não há registros de vilões que ganharam poderes com kryptonita em Smallville nos quadrinhos, salvo Kenny Braverman, o Conduíte. Na série, são incontáveis.



* Existe muito menos kryptonita no Universo DC do que normalmente é mostrada na série.



* Chloe Sullivan é uma personagem criada especialmente para a série, e não existia nos quadrinhos.



* Pete Ross é mostrado como um cidadão afro-americano na série; nos quadrinhos, ele é branco.



* Lana Lang é mostrada como mestiça de chinês com holandês na série e que tinha um caso complicado com Clark; nos quadrinhos ela é ruiva e é a primeira depois dos pais de Clark a conhecer seus poderes(como é mostrado na minisérie as 4 estações) nos quadrinhos namorou com Clark, mas o namoro terminou quando Clark foi para Metrópolis.



* Lois Lane nos quadrinhos nunca foi para Smallville.