♦ Anos de 2005–2010: Primeiros papéis
Depois de voltar da Inglaterra, Sebastian começou a participar de pequenos papéis em filmes independentes, como Tony n' Tina's Wedding e Red Doors. Conseguiu um papel relevante no final de temporada de Law & Order como "Justin Capshaw", um menino que foi acusado de homicídio e tinha sido sequestrado e emocionalmente abusado por seu sequestrador.
Logo após formar-se na Rutgers, em 2005, ele foi escalado para The Architect.
Começou sua carreira profissional em Hollywood em The Covenant (2006), um filme de terror sobrenatural dirigido por Renny Harlin. O filme teve recepção desfavorável por parte da crítica especializada, ganhando 37,6 milhões de dólares na bilheteria.
Em 2007, o ator foi escalado para a peça teatral Talk Radio, da Broadway, na qual teve a oportunidade de trabalhar com Liev Schreiber. A peça conta a história de um discotecário prestes a se tornar famoso e as complicações que surgiram em sua vida.
Ainda em 2007, fez sua primeira aparição como Carter Baizen na série Gossip Girl; reprisando o papel no último episódio da segunda temporada, e tornando-se personagem recorrente na terceira, quando Carter virou interesse amoroso da protagonista, Serena van der Woodsen.
Sebastian apareceu em The Education of Charlie Banks, dirigido por Fred Durst, que estreou no Festival de Tribeca em abril de 2007 Ainda, conseguiu um papel principal na série Kings (2009) como Jack Benjamin.
Em 2010, continuou sua carreira no cinema com papeis menores em Hot Tube Time Machine e Cisne Negro, que foi seu primeiro grande sucesso comercial, arrecadando mais de 329 milhões de dólares em todo o mundo. Também em fevereiro daquele ano, filmou o terror sobrenatural The Apparition ao lado de Ashley Greene e Tom Felton, que foi um fracasso de bilheteria.
♦ Anos de 2011–presente:
Em 2011, ganhou um amplo reconhecimento ao conseguir o papel de Bucky Barnes no filme Captain America: The First Avenger, personagem baseado nas histórias em quadrinhos da Marvel Comics. O filme foi criticamente e comercialmente bem recebido, sua receita foi de 370 milhões de dólares em todo o mundo. Inicialmente, ele foi considerado para o papel principal, porém Chris Evans acabou sendo o escolhido.
Em 2012, estrelou Gone e teve um papel recorrente na série Once Upon a Time como o Chapeleiro Louco/Jefferson. O A.V. Clube descreveu sua performance em Hat Trick, seu episódio de estreia, como "excelente" e colocou-o em sua lista dos 30 melhores episódios de 2012. Sobre seu desempenho em An Apple Red as Blood, 21º episódio da 1ª temporada, a IGN comentou que "embora Stan tivesse aparecido em apenas algumas cenas, ele estava perfeito".Foi relatado que seu papel como o Chapeleiro seria incluído em Once Upon a Time in Wonderland, mas devido o compromisso do ator com a Marvel, Edward Kitsis, criador da série, revelou que, em respeito ao desempenho de Stan, o personagem não iria integrar a série.
Posteriormente, o ator apareceu na minissérie Political Animals, como o filho gay e problemático de uma ex-primeira-dama. Este papel resultou em uma nomeação ao Online Film & Television Association e ao Critics Choice Television Award de Melhor Ator secundário em filme ou minissérie.
Em 2014, Stan retomou seu papel como Bucky Barnes em Captain America: The Winter Soldier ao lado de Evans, Scarlett Johansson, Samuel L. Jackson e Robert Redford, o qual teve uma recepção crítica melhor que seu anterior. Com uma arrecadação de 714 milhões de dólares em todo o mundo, foi a sétima maior bilheteria do ano. A IGN elogiou seu desempenho em sua resenha do filme, escrevendo que "Não é exagero dizer que o 'Soldado de Invernal' de Sebastian Stan é - além de Loki - o vilão mais bem sucedido, e de longe o mais aterrorizante, da Marvel até agora. [...] Stan é ao mesmo tempo doloroso e legitimamente arrepiante. Ele é inoxidável, parece implacável, é fundamentalmente o Terminator do mundo dos super-heróis e é com certeza um dos personagens novos mais emocionantes que vimos no Universo Cinematográfico Marvel."
Em 2015, coestrelou The Martian como o cientista da NASA Dr. Chris Beck. O filme gerou 630 milhões de dólares mundialmente, sendo a décima maior bilheteria do ano. Evans e Stan fizeram uma aparição não-creditada na cena pós-créditos do filme Ant-Man. Ainda em 2015, estrelou Ricki and the Flash, com Meryl Streep, Mamie Gummer, Kevin Kline e Rick Springfield.
Sebastian assumiu o papel de Lance Tucker na comédia dramática The Bronze (2015) ao lado de Melissa Rauch. Há no filme uma cena envolvendo sexo, ele teve de estar completamente nu, com a exceção de uma meia cobrindo suas genitálias, na frente de toda a equipe. Thomas Middleditch, que interpreta Ben Lawfort, ficou impressionado com Stan em se comprometer com a difícil cena: "Ele realmente se esforçou pra aquilo. Qualquer outro ator ficaria muito tímido ou constrangido sobre isso, mas ele realmente foi legal. Como resultado, a cena ficou lendária ... É marcante. A única vez que você viu algo parecido foi em Team America — e foi com marionetes. Aqui são pessoas reais fazendo as coisas mais loucas e estranhas. Não é pornô — é um filme de comédia — e de algum jeito, funciona".
Ele reprisou novamente sua personagem Bucky Barnes no terceiro filme de Capitão América, Capitão América: Guerra Civil, lançado em 2016, que foi o mais bem recebido da trilogia. Com receitas de 1,1 bilhão de dólares, tornou-se um sucesso internacional, com o desempenho de Stan em particular ganhando elogios. O filme tornou-se o mais lucrativo de Stan, mais lucrativo de 2016 e a décima segunda maior bilheteria de todos os tempos.
O diretor Joe Russo chamou sua performance de "a mais complicada de todas dos filmes da Marvel, porque ele essencialmente interpreta três personagens — Bucky, o Soldado Invernal e agora um personagem no meio termo. Sebastian encarna a noção de um ator trabalhador, seu nível de compromisso é fantástico. Ele realmente encontra o maior nível de detalhe em sua performance. Ao estabelecer um meio termo entre Bucky e o Soldado Invernal, Stan diz muito sem realmente falar quase nada. É a coisa mais difícil de se fazer como ator, transmitir emoção e sutileza sem dizer nada." O codiretor Anthony Russo concordou: "Stan trouxe essa nuance física na atuação que nos fez confiantes a aumentar seu papel. Ele fez coisas em Soldado Invernal que nos impressionou, encontrando maneiras de impulsionar um personagem complexo mesmo sem muitas oportunidades de falar. Eu acho que quando você o vê interpretar o personagem assim, você vê a complexidade em seus olhos e em sua fisicalidade. Ele conta uma história incrível usando apenas essas ferramentas. E ajuda o fato de Stan ser realmente atraente nas telas. É aquela frase: 'a câmera realmente o ama'."
Em 2017, Stan co-estrelou como um piloto da NASCAR, Dayton Branco, na comédia Logan Lucky. Ele interpretou Jeff Gillooly, ao lado de Margot Robbie, no drama biográfico I,Tonya (2017), baseado na rivalidade entre as patinadoras Tonya Harding e Nancy Kerrigan. Para mergulhar profundamente na personagem, ele passou um mês e meio ouvindo entrevistas com Jeff Gillooly. Também assistiu a qualquer filmagem que pudesse encontrar, e, posteriormente, viajou para Portland, Oregon, onde passou três horas conversando com Gillooly. Por seu desempenho, foi nomeado ao Indiana Film Journalists Association na categoria de Melhor Ator Coadjuvante, assim como, juntamente com seus colegas de elenco, ao Hollywood Film Award e ao Florida Film Critics Circle de Melhor Elenco.
O E! observou que ator foi um dos ignorados para concorrer a uma categoria de atuação nos Prêmios Globo de Ouro de 2018. Por outro lado, o IGN colocou-o em sua lista dos desprezados ao Oscar 2018 na categoria de Melhor Ator Coadjuvante, ou na de Melhor Ator, como notou o site We Minored in Film.
Também estrelou ao lado de J. K. Simmons no filme de drama I'm Not Here. Reprisou a personagem Bucky Barnes em Avengers: Infinity War (2018) e Avengers: Endgame (2019).
Stan juntou-se ao elenco de We Have Always Lived in the Castle como Charles Blackwood, uma adaptação do romance de mesmo nome de Shirley Jackson, e também estrelou como Scott Huffman no filme The Last Full Measure. Em 28 de março de 2018, foi confirmado que o ator estrelará o filme Beat the Reaper.
Recentemente se juntou-se a Anthony Mackie na série The Falcon and the Winter Soldier.
