Namorou por trรชs anos a atriz Luana Piovani, de 1997 a 2000, quando se descobriu que ela o traรญa com o empresรกrio Cristiano Rangel. Esteve em Ribeirรฃo Preto para a prรฉ-estreia do filme Meu Paรญs, dirigido por Andrรฉ Ristum. Na pele do personagem Marcos, no premiado longa-metragem, ele enfatizou a forte relaรงรฃo com a cidade e os motivos que o levaram a selecionรก-la como um dos locais para uma avant-premiรจre: "A famรญlia inteira de minha mรฃe, Junqueira Reis, รฉ de Ribeirรฃo Preto. Venho pra cรก desde pequeno. Tenho uma forte relaรงรฃo com a cidade. Metade de minha famรญlia รฉ daqui". Namorou durante quatro anos a modelo Ellen Jabour de 2004 a 2008.
Atualmente namora a atriz e apresentadora Mel Fronckowiak. Os dois teriam sido apresentados por uma assistente de direรงรฃo da novela Rebelde, da Record, na qual Mel interpretou a personagem Carla. Apรณs a novela, Mel ficou sem o flat disponibilizado pela emissora e, a convite de Santoro, passou a morar no apartamento dele, no Leblon. O casal comeรงou a namorar em meados de julho de 2012 e manteve a discriรงรฃo sobre a relaรงรฃo durante 1 ano. Rodrigo Santoro se propรดs a assumir a relaรงรฃo em pรบblico, no lanรงamento do livro de Mel, no Shopping do Leblon, no Rio de Janeiro, onde o ator se juntou com milhares de fรฃs da atriz para receber sua dedicatรณria pessoal no livro, em 25 de Agosto de 2013.
Em janeiro de 2017 Rodrigo e Mel, anunciaram que seriam pais pela primeira vez. Eles disseram que estรฃo รก espera de uma menina, cujo nome serรก Nina.
