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Catherine Hardwicke, uma amiga de sua mãe, a convidou para trabalhar em um roteiro com ela, após Reed se dizer interessada em atuar. Acabaram o roteiro para o semi-autobiográfico filme Thirteen em seis dias, tempo relativamente curto. Os produtores acabaram por pedir para Reed interpretar um papel no filme, por se tratar de uma personagem desconfortável para a maioria das atrizes jovens. O filme, estrelando Evan Rachel Wood, foi lançado em 2003 e recebeu críticas positivas, dando a Reed reconhecimento em Hollywood, tanto como atriz quanto como roteirista. Recebeu convites para participar do programa, The Ellen DeGeneres Show e de premiações. Reed continuou a retratar adolescentes sexualmente precoces e promíscuas, incluindo a sua personagem em Lords of Dogtown (2007), também dirigido por Catherine Hardwicke. No início de 2006, apareceu na série The O.C., interpretando Sadie Campbell, um possível novo amor para o personagem de Ryan Atwood.

Em 2006, fez o filme Mini's First Time, que teve um lançamento limitado nos Estados Unidos. No filme, Reed interpreta uma adolescente que, através da sedução, envolve seu padrasto, em uma trama para assassinar sua mãe. Reed deixou claro que o seu personagem não "compreendia o peso das consequências", e que gostava de interpretar alguém que ela descreve como "grosseira". Sua personagem no filme participa de cenas de sexo explícito. Como Reed tinha 16 anos na época e, portanto, era legalmente incapaz de realizar cenas de sexo, foi filmada de costas para esconder seu rosto.

Em 12 de fevereiro de 2008, foi anunciado que Reed interpretaria Rosalie Hale na versão cinematográfica de Crepúsculo, dirigido por Catherine Hardwicke. O filme se tornou um sucesso internacional. Em junho de 2008, Reed escreveu uma carta aos seus fãs, agradecendo-lhes por seu apoio através da polêmica que a rodeou: Reed, uma morena, interpretando Rosalie Hale, descrita como uma loira nos livros da série.
Durante uma entrevista no rádio, Jason Mewes afirmou estar fazendo um filme chamado K-11, com Reed e Kristen Stewart, também de Crepúsculo. O filme, dirigido pela mãe de Kristen, trazia tanto Kristen quanto Reed como personagens masculinos. Mais tarde Reed disse que não fazia mais parte do projeto.

Em novembro de 2010, foi anunciado que Reed estrelará com a atriz Hayden Panettiere o filme Downers Grove, sem data prevista para produção. Participou em 2011 do filme Catch .44, junto com Bruce Willis.

Em julho de 2015 foi anunciado que Nikki se juntaria ao elenco regular da série Sleepy Hollow em sua terceira temporada, interpretando a personagem Betsy Ross.

Reed gravou a música "Now That I've Found You" com seu ex-marido, Paul McDonald. O casal lançou seu primeiro EP, The Best Part, em outubro de 2012. A canção "All I've Ever Needed" esteve na trilha sonora do filme A Saga Crepúsculo: Amanhecer - Parte 2.
Em 20 de novembro de 2014, Reed lançou no iTunes para venda sua nova música "Fly With You".
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