Jenner tornou-se a segunda embaixadora da marca Nip + Fab em março de 2015. As irmãs Jenner foram vaiadas enquanto apresentavam a apresentação do cunhado Kanye West no Billboard Music Awards em maio de 2015. Em maio de 2015, estreou um episódio de Keeping Up with the Kardashians, no qual Jenner admitiu ter feito um aumento labial. Seus lábios melhorados a partir de preenchimentos labiais criaram especulações e ganharam sua publicidade. Antes da estreia do episódio, Jenner afirmou que ela apenas usava delineador labial e sobrepunha os lábios. Como resultado, a prática de aspirar os lábios em um copo pequeno para induzir maior fluxo sanguíneo para inchar os lábios foi chamada de "Kylie Jenner Challenge" (embora não houvesse indicação de que a própria Jenner utilizasse este método). Jenner respondeu a isto dizendo: "Eu não estou aqui para tentar e encorajar as pessoas/jovens a parecerem-se comigo ou a pensar que é assim que devem parecer". Em junho de 2015, as irmãs Jenner lançaram sua linha de roupas Kendall + Kylie com a varejista de moda britânica Topshop. Esta linha de roupas Topshop também apresentava trajes de banho. Em agosto de 2015, Jenner anunciou que lançaria sua primeira linha de batons como parte de seu kit de lábios auto-intitulado sob o nome de Kylie Lip Kit. Em setembro de 2015, Jenner lançou seu novo site personalizado e um aplicativo móvel. Em outubro de 2015, Jenner estrelou no vídeo musical de Tyga para a sua canção "Dope'd Up".
Em fevereiro de 2016, a empresa de cosméticos Jenner foi renomeada para Kylie Cosmetics e o número de kits produzidos aumentou de 15,000 para 500,000. Jenner lançou um vídeo promocional de três minutos para uma série de gloss labial em março de 2016, dirigido por Colin Tilley e estrelado pelas modelos Karin Jinsui, Mara Teigen e Jasmine Sanders. A canção do vídeo foi revelada como "Three Strikes" por Terror Jr, uma banda criada no mesmo dia do lançamento do vídeo; no entanto, a vocalista, que mais tarde revelou ser a cantora Lisa Vatale, foi fortemente especulada como sendo a própria Jenner. Entretanto, Jenner posteriormente negou qualquer envolvimento com a banda. Em maio de 2016, ela estreou musicalmente na canção do produtor Burberry Perry "Beautiful Day", com Lil Yachty, Jordyn Woods e Justine Skye. No outono de 2016, Jenner foi anunciada para ser o novo rosto da Puma junto com Rae Sremmurd. Em abril de 2017, ela fez uma aparição surpresa no baile do Rio Americano High School, em Sacramento, ao lado do jovem Albert Ochoa, depois de ouvir que seu par tinha recusado.
Em junho de 2017, Jenner anunciou dois novos conjuntos de cosméticos em colaboração com sua irmã Khloe Kardashian e a coleção Kylie Cosmetics KoKo. Mais tarde naquele mês, Jenner foi acusada de roubar desenhos para uma série de itens de camuflagem lançados em sua loja online pela gravadora independente PluggedNYC, cujo diretor criativo apoiou as alegações. Mais tarde, em junho, Jenner foi colocada no número 59 na Forbes Celebrity 100, que calcula as 100 celebridades mais bem pagas dos 12 meses anteriores, depois de ganhar aproximadamente milhões de dólares, tornando-a a pessoa mais jovem da lista aos 19 anos de idade. Jenner colaborou com a marca de óculos escuros Quay Australia, sediada em Melbourne, para lançar uma linha de óculos escuros, Quay x Kylie. Em 2018, a empresa Kylie Cosmetics vendeu cerca de 630 milhões de dólares em maquiagem.
Jenner estrelou um reality show que gira em torno da sua vida, Life of Kylie, que estreou em agosto de 2017. O programa atraiu metade dos espectadores que o reality show de seu irmão Rob Kardashian, Rob & Chyna.
