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• Josh Radnor como Ted Mosby, um professor de arquitetura e o personagem central da série. Ted se mudou para Nova York com seus amigos Marshall e Lily depois de se formar pela Universidade de Wesleyan. Em Nova York, ele conheceu Barney(no banheiro do Maclaren's Pub) e Robin, que passou a fazer parte do grupo. Ted está em busca de felicidade e da "The One", a mulher que vai se casar. Ted é o mais maduro do grupo, preferindo ser mais elegante e tendo interesses mais maduros do que seus amigos. Ele vai para festas e encontros com a ideia de encontrar a mulher de sua vida, mas todos seus relacionamentos tem problemas depois de algum tempo. Apesar dessas qualidades, Ted age imaturamente por muitas vezes, tais como a participação em atividades loucas com Barney. Ele é um grande fã de Star Wars e cita esses filmes muitas vezes, além de freqüentemente mencionar seu poeta favorito, o chileno Pablo Neruda. Ted é de Shaker Heights, Ohio, mas considera-se um verdadeiro nova-iorquino, mostrando um enorme ódio para a cidade vizinha e "rival", Nova Jersey. Até que ele finalmente encontra o amor da sua vida, que é visto pela primeira vez no season finale da temporada 8.

• Neil Patrick Harris como Barney Stinson, um "bro" de Ted que trabalha em uma função ainda desconhecida no GNB. Devido ao abandono que sofreu de seu pai na infância, Barney tem problemas com isso e se apega muito a seus amigos. Ele é um playboy que usa sua riqueza para seduzir as mulheres para sexo com nenhuma intenção de se envolver em um relacionamento. Barney é um dos dois do grupo que são realmente de Nova York (Lily é a outra). Ele se apaixona por Robin e os dois estão noivos e, apesar de que a história foi revelada apenas até cerca de 56 horas antes do casamento, sabemos que o casamento vai acontecer pois no final do episódio 13 da oitava temporada vemos Robin dançando com seu pai na recepção do casamento.

• Cobie Smulders como Robin Scherbatsky, uma âncora de um jornal nacional e ex-namorada de Ted. Robin migrou do Canadá para ter um emprego em um programa de notícias e conheceu Ted no Maclaren's Pub, este que imaginou por boa parte do tempo que ela fosse a "The One". Embora seu relacionamento com Ted não tenha dado certo, eles continuam amigos íntimos. Sua descendência canadense é uma fonte de muitas piadas por parte de seus amigos, especialmente Barney. Robin é uma moça que fuma charutos e bebe whisky, fazendo com que Barney se apaixone por ela. Mais tarde, eles entram em um relacionamento que os leva a se casar. Na segunda temporada é revelado que quando era adolescente ela era uma estrela pop sob o nome artístico Robin Sparkles e tinha uma canção chamada "Vamos ir ao shopping". Mais tarde, ela virou punk com o nome de Robin Daggers. Seu nome completo, Robin Charles Sherbatsky Jr. é revelado na quarta temporada, no episódio "Happily Ever After", um nome masculino explicado pelo fato de que seu pai, também Robin, estava desapontado que ele não tem um filho.

• Alyson Hannigan como Lily Aldrin, uma professora de séries infantis e esposa de Marshall. Lily é a lider do grupo, sempre está lá para resolver conflitos ou para oferecer um ombro para seus amigos chorarem. Barney trata Lily como uma confidente, porém ela é péssima em manter segredos. Lily por muitas vezes é manipuladora, persuadindo seus amigos para obter seus resultados desejados. Ela conheceu Marshall na faculdade e eles estão juntos desde então, se separando apenas uma vez. Embora pareça tão doce e bonita, Lily é bastante brava e com instintos sexuais aflorados, além de ter desejos semelhantes aos de Barney. Durante a 7 ª Temporada, ela fica grávida de Marshall e tem seu primeiro filho, Marvin Waitforit Eriksen. Assim como Barney, ela é de Nova York.

• Jason Segel como Marshall Eriksen, o melhor amigo de Ted (afirmação muitas vezes contestada por Barney). Marshall é casado com Lily, a quem ele se apaixonou desde o seu primeiro ano de faculdade. Marshall e Lily servem como inspiração para Ted para encontrar o seu verdadeiro amor. Marshall, como Ted, nasceu fora de Nova York (St. Cloud, Minnesota), mas considera a cidade sua casa. Seu sonho de ser um advogado ambiental foi interrompido pois ele não tinha dinheiro suficiente para pagar seu casamento com Lily, então ele trabalhou com Barney na GNB e lamentou a cada momento por isso.

• Cristin Milioti como A Mãe/A Garota do Guarda-Chuva Amarelo/Tracy McConnell (a partir da 9º temporada), a futura mulher de Ted Mosby

• Bob Saget como Ted Mosby no Futuro (Voz), o futuro Ted, em 2030, contando aos seus filhos a história de como ele conheceu a mãe deles.