A quinta temporada de Grey's Anatomy estreou no dia 25 de setembro de 2008 nos Estados Unidos e chegou ao Brasil em Fevereiro de 2009. Em Portugal, chegou através da Fox Life, no dia 20 de novembro de 2008.
George passa no teste para residente e assume novos internos. Como novidade temos um Crossover, com Private Practice, onde Addison e sua turma vem a Seattle Grace, para tratar de seu irmão que tem um parasita no cérebro. Derek finalmente decide pedir Meredith em casamento, mas ao descobrir que a maioria de seus pacientes morreram na mesa de operação, pede demissão do Seattle Grace. Ele fica por 2 episódios recluso no trailler antigo e tem uma briga feia com Sloan. Izzie começa a ter uma série de alucinações com Denny Duquette que estão relacionados com um câncer que ela tem que se alastra ao cérebro, à pele e ao fígado e com apenas 5% de sobrevivência. A mãe de Derek Shepherd decide conhecer a "Famosa Meredith". Callie conhece Arizona, com quem engata um romance complicado. O pai de Torres ameaça cortar sua mesada e a obriga a voltar para a casa dos pais.
A temporada terminou com um episódio de 2 horas, no dia 14 de maio de 2009, com a tensão da piora da doença da Izzie. Izzie decide fazer uma cirurgia arriscada, assina um termo de "não-ressuscitar" e tem perda de memória curta enquanto George resolve se alistar no exército. Nesse meio tempo, Owen parece finalmente superar o trauma e Cristina volta com ele. Meredith vê o que aconteceu com Izzie e para não perder mais tempo decide se casar com Derek num contrato feito em "Post-it". Miranda desiste da pediatria pois com o divórcio não teria tempo para fazê-lo e decide voltar para a residência em cirurgia geral. George sofre um acidente onde fica desfigurado, onde ninguém o reconhece até que escreve 007 na mão de Meredith. O episódio termina com os dois a beira da morte, mas deixa uma dúvida no ar, onde Izzie entra no elevador com o vestido rosa de festa antes ver o Denny morrer e entra no outro andar onde encontra George uniformizado como soldado numa outra dimensão como metáfora para passagem até a morte e um último adeus.
T.R. Knight (George O´Malley) e Brooke Smith (Erica Hann) deixam a série.
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