No dia 28 de março de 2007, foi confirmada a renovação da série para a quarta temporada, que segue firme e forte na lista das 10 mais vistas nos Estados Unidos. A temporada é marcada pela saída do doutor Burke. Os internos protagonistas (com exceção de George, que foi reprovado em seu teste na temporada passada) são agora residentes, e têm seus próprios internos. Um dos grandes problemas que as personagens vão enfrentar será a traição de George com Izzie e o relacionamento deles com Callie, agora residente-chefe. As personagens passam a ter problemas com seus novos internos, e o pior destes acontece quando logo no começo da temporada Meredith descobre que um dos internos de Cristina é a sua meia-irmã Lexie Grey, uma relação que trará grandes desafios pela frente. Erica Hann, a médica que fez a cirurgia no pai de George, é contratada para ficar no lugar de Burke, e Cristina sofre nas mãos dela, pois esta se recusa a ensiná-la. Lexie tem alguns encontros com Alex, mas os dois se afastam quando Ava, a "Joana Ninguém" da 3.ª temporada retorna e se envolve com Dr. Karev. Ava tem um distúrbio psicológico, o mesmo que a mãe de Karev teve quando ele era criança, logo, o relacionamento de ambos é abalado. George agora é um interno do primeiro ano novamente e a residente responsável por ele é a Dr.ª Meredith Grey. O relacionamento de Meredith com Derek parece ir por água abaixo, quando eles terminam o namoro logo no primeiro episódio. Callie e George acabam se divorciando. Derek sai com outras mulheres, como Sidney Heron (Na segunda temporada substituiu Bailey enquanto esta estava de licença; na terceira temporada foi conselheira de Izzie e disputou o lugar de residente-chefw com Bailey e Callie.) e a enfermeira Rose, uma enfermeira-atendente. Richard permite George refazer o teste para residente, Callie descobre que está atraída por Erica Han, sendo este o primeiro casal lésbico da série.
Derek e Meredith estão envolvidos com uma pesquisa científica, porém seus pacientes não conseguem sobreviver à técnica. Até que no último episódio, eles obtêm sucesso. Separadamente os dois ficam cientes do sucesso da pesquisa, e saem procurando um ao outro.
A quarta temporada tem apenas 17 episódios e todos foram já exibidos no Brasil pela Sony Entertaintment Television e em Portugal pela Fox Life. Um dos episódios, "Piece of My Heart", inclui uma visita de Kate Walsh (a dra. Addison Montgomery, recentemente na série derivada Private Practice) ao hospital.
Nessa temporada, o ator da Disney, Sterling Knight faz uma participação especial no último episódio dessa temporada Freedom, com o personagem Kip.
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