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4.01 “A Change Is Gonna Come”
Ingressando no primeiro ano como residentes, Meredith Grey, Cristina Yang, Izzie Stevens e Alex Karev agora têm seus próprios internos para monitorar. Entre a nova safra de internos está George, forçado a refazer seu ano como interno depois de ter reprovado nos exames, e Lexie Grey, a meia-irmã de Meredith.

4.02 “Love/Addiction”
Uma mulher chamada Marla acorda no hospital sem saber como e porque ela está lá. Mais tarde descobre-se que ela adormeceu com um cigarro na mão ocasionando um incêndio na sala de estar da casa dela. Marla sofreu ferimentos em seu abdomen, seu marido está bem, mas o filho deles sofreu queimaduras graves. Há também outros pacientes no hospital que foram afetados pelo incêndio que Marla começou. Um paciente aconselha uma das médicas a iniciar a namorar para depois não chegar aos 70 anos sozinho como ele. Outro paciente que sofreu queimaduras entra em pânico no hospital e admite que a vida que ele está vivendo não é a que ele queria.

4.03 “Let The Truth Sting”

Os novos internos estão deslumbrados com a habilidade de George, enquanto Lexie ajuda a manter o status de “repetente” dele um segredo. Meredith ajuda Lexie com sua primeiro paciente, apesar de não querer muito ajudar. Mark e Richard tentam fazer uma nova e radical cirurgia para salvar a capacidade de falar de uma mulher. E George sente-se obrigado a contar para a Callie que dormiu com a Izzie.

4.04 “The Heart Of The Matter”
A mulher do Richard, Adele, leva a sobrinha deles às pressas para o Seattle Grace, o hospital que no passado ela teve seu baile de formatura. Izzie revela que gosta do George a um amigo em comum e a reação não é a que ela esperava. Derek ensina a Cristina como ser uma melhor professora e o interno mais velho do mundo, Norman, erra um diagnóstico de um dos pacientes da Meredith.

4.05 “Haunt You Everyday”
É Halloween e o dia é cheio de surpresas para os médicos do Seattle Grace. Alex recebe uma inesperada e bem- vinda visita da sua antiga paciente, Ava/Rebecca; Meredith está convencida que as cinzas da mãe dela a está perseguindo; Cristina é esnobada por um médico que ele admira e Callie revela o affair de George e Izzie para todos.

4.06 “Kung Fu Fighting”
Esse episódio conta com a presença de Helena e Jackei, duas futuras noivas, e seus respectivos noivos. As noivas são levadas para a Emergência depois de um concurso. Outros convidados serão Rick e Sally, dizendo serem do tipo aventureiros. Os médicos também cuidam do magrilo e delicado Mr. Arnold.

4.07 “Physical Attraction Chemical Reaction”
Dois pais que estão discutindo, Jane e Don, levam seu filho Brian de 8 anos ao hospital depois dele ter engolido moedas. Esse evento faz os dois repensarem no seu casamento. Uma mulher de 40 anos chamada Harriet quer uma cirurgia estética em seu queixo. Durante a consulta ela fica falando sobre uma das médicas que deve ter muito o que se preocupar porque tem linhas de preocupação no seu rosto. Ela até mesmo fala pra a médica que isso a esta deixando feia. Thereza, uma mãe, traz sua bebê depois dela ter caído das escadas segurando ela. As coisas ficam feias quando Theresa precisa ser operada e seu marido fica louco porque ele acha que não pode cuidar da bebê sozinha se Theresa morrer.

4.08 “Forever Young”
A emergência está cheia de adolescentes depois do ônibus da escola ter se envolvido em um acidente. Bailey trata o homem por quem ela tinha uma queda no ensino médio. Derek tem um encontro com uma colega de trabalho e Tatcher vai ao hospital a procura de Meredith.

4.09 “Crash Into Me (1)”
Uma ambulância sofre um acidente botando em risco a vida dos paramédicos, enquanto Meredith e o Chefe trabalham para salvá-los. Bailey trata um paciente que recusa ajuda e Ava retorna por Alex e conhece a nova namorada dele.

4.10 “Crash Into Me (2)”
Rebecca retorna a Seattle para passar um tempo com Alex, o marido de Bailey não consegue esperar ela sair de uma cirurgia e Cristina ainda tenta ficar perto de Hahn, apesar de Bailey a colocar pra fazer outra coisa.

4.11 “Lay Your Hands On Me”
O filho de Bailey é trazido à emergência. Derek pressiona Meredith e Izzie tem uma crise de fé. Enquanto isso, a escolha de Cristina pode ter mudado seu destino com a Dra. Hahn.

4.12 “Where The Wild Things Are”
Cinco semanas se passam desde que Derek e Meredith terminaram seu relacionamento e Derek começou a sair com a enfermeira Rose. Meredith e seus amigos residentes (Alex, Izzie, Cristina) estão competindo em um concurso cirúrgico, e a Dra. Miranda Bailey é a juíza. Enquanto isso, os internos George e Lexie estão se ajustando em seu minúsculo novo apartamento, e Callie faz uma grande amizade com Erica Hahn.

4.13 “Piece Of My Heart”
A Dra. Addison Montgomery volta ao Seattle Grace Hospital para realizar uma cirurgia e se surpreende com as mudanças nas vidas de seus antigos colegas. Enquanto isso, o experimento científico de Meredith e Derek tem seu primeiro paciente e Ava/Rebecca volta com notícias surpreendentes para Alex.

4.14 “The Becoming”
As enfermeiras se revoltam em relação ao comportamento do belo Dr. Mark Sloan, com isso é instalada uma nova medida, um tanto constrangedora, no hospital. Enquanto isso, Christina finalmente encara seus sentimentos pelo ex-noivo Burke quando são divulgadas ótimas notícias na carreira do cirurgião. Meredith e Derek tem um novo paciente – um soldado do exército americano e Callie se entrega a Sloan em um momento de carência.

4.15 “Losing My Mind”
Meredith está realizando terapia e sua médica se recusa a deixá-la abandonar o tratamento, Alex descobre a real situação de Ava/Rebecca, Dr. Richard Webber insiste que a cirurgiã Erica Hahn faça uma cirurgia arriscada em seu mentor, e após ter notícias de Burke, Cristina continua se comportando de forma diferente, contrária a sua natureza, inclusive fazendo algo como limpar seu apartamento.

4.16-17 “Freedom”
O adolescente Pete é admitido no hospital depois de pular de um telhado para impressionar uma garota, são admitidos também um casal apaixonado, Jeremy e Beth, ambos pacientes de Meredith e Derek.