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- Jennifer Aniston
- Courteney Cox
- Matthew Perry
- David Schwimmer
- Lisa Kudrow
- Matt Le Blanc

Os membros do elenco principal estavam familiarizados com os telespectadores antes de seu papel em Friends, mas não eram considerados estrelas. Cox tinha a carreira mais promissora entre o elenco principal, quando ela foi inicialmente lançada no seriado, tendo aparecido em Ace Ventura: Pet Detective e Family Ties.

Antes de seu papel em Friends, Kudrow já tinha interpretado Ursula Buffay em Mad About You e repetiu o duplo papel da irmã gêmea Ursula como um personagem recorrente durante vários episódios de Friends.

LeBlanc apareceu como um personagem secundário na sitcom Married... with Children, e como personagem principal de seu spin-offs, Top of the Heap e Vinnie & Bobby. Após o fim de Friends fez seu próprio spin-off, Joey, que foi cancelado após duas temporadas por baixa audiência.

Aniston e Perry já haviam aparecido em vários pilotos de sitcoms mal-sucedidas antes de serem lançados em Friends.

Antes de seu papel em Friends, Schwimmer interpretara personagens secundários em The Wonder Years e NYPD Blue. Durante a décima temporada, todos os atores já tinham alcançado o status de celebridade.

O criador da série, David Crane, queria que todos os seis personagens fossem igualmente importantes e a série foi elogiada como sendo "o primeiro programa verdadeiramente conjunto". Os membros do elenco fizeram esforços para manter o formato do conjunto e não permitir que um dos membros dominasse a trama; eles entraram nas mesmas categorias para os prêmios de atuação, optaram por negociações coletivas, em vez de salários individuais, e pediram para aparecerem juntos em fotos de capas de revistas da primeira temporada.

Os membros do elenco se tornaram melhores amigos fora da tela também, e o ator convidado Tom Selleck relatou ter tido algumas vezes a sensação de ser deixado de fora. O elenco se manteve como bons amigos depois do fim da série, especialmente Cox e Aniston (Jennifer se tornou madrinha da filha de Cox e David Arquette, Coco). No livro comemorativo oficial de despedida da série, Friends 'Til The End, cada ator reconheceu separadamente em suas entrevistas que o elenco se tornou sua família.